En esta segunda parte, Tony Stark, quien ya confesó públicamente que era el hombre tras la máscara de Iron Man, tendrá que enfrentarse a un nuevo y poderoso enemigo llamado Whiplash, apoyado económicamente por el multimillonario Justin Hammer; Stark no estará solo, ya que su amigo James Rhodes se pondrá otra armadura y luchará a su lado como Máquina de Guerra. Mickey Rourke, Scarlett Johansson, Don Cheadle, Gwyneth Paltrow, Sam Rockwell, Leslie Bibb, Kate Mara y Samuel L. Jackson, entre otros, acompañan a Downey Jr. al frente del reparto.